BIP 2026 N°2

Plusieurs médicaments exercent leur effet en inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR), enzyme clé du métabolisme des folates impliquée dans la synthèse des acides nucléiques (cf. schéma). C’est notamment le cas du méthotrexate, du triméthoprime (composant du cotrimoxazole) ou encore de la pyriméthamine. L’inhibition de cette enzyme peut entraîner une carence fonctionnelle en folates, susceptible d’être à responsable de toxicités, en particulier hématologiques. Dans ce contexte, la place d’une supplémentation en acide folique ou en acide folinique est régulièrement discutée.

L’acide folique doit être converti par la DHFR pour devenir biologiquement actif, ce qui limite son efficacité en cas d’inhibition de cette enzyme. À l’inverse, l’acide folinique correspond à une forme réduite et active des folates, directement utilisable par les voies métaboliques, permettant de contourner partiellement le blocage enzymatique induits par les inhibiteurs de la DHFR. Sur le plan pharmacologique, il apparaît donc plus adapté pour corriger une toxicité induite par ces médicaments, son activité étant indépendante de cette étape enzymatique.

Les indications officielles de l’acide folinique incluent la prévention et le traitement des toxicités hématologiques induites par les médicaments inhibant la DHFR. L’acide folique, quant à lui, est principalement indiqué dans la prévention des anomalies de fermeture du tube neural en période périconceptionnelle, ainsi que dans la prise en charge des carences en folates responsables d’anémies macrocytaires ou liées à des troubles de l’absorption intestinale, quelle qu’en soit l’origine.

Ainsi, les données actuellement disponibles suggèrent que l’acide folinique dispose d’une indication reconnue pour la correction d’une hématotoxicité induite par les médicaments inhibant la DHFR. En revanche, une supplémentation prophylactique systématique ne paraît pas justifiée. Dans le cadre d’une antibiothérapie par cotrimoxazole, une supplémentation préventive paraît plutôt devoir être réservée à certaines situations à risque, notamment en cas de traitement prolongé (> 15 jours), de cytopénie préexistante ou de terrain particulièrement exposé à une toxicité hématologique. À l’inverse, l’acide folique ne dispose pas actuellement de données robustes permettant de soutenir son utilisation dans cette indication spécifique, tout en conservant ses indications propres.

Néanmoins, certaines données invitent à nuancer la distinction entre acide folique et acide folinique en prophylaxie. Plusieurs travaux suggèrent en effet un risque théorique d’altération de l’efficacité anti-infectieuse de certains inhibiteurs de la DHFR lors de l’administration concomitante d’acide folinique, notamment avec le cotrimoxazole utilisé dans le traitement de la pneumocystose. À l’inverse, des données limitées issues d’utilisations prolongées d’autres inhibiteurs de la DHFR suggèrent une efficacité relativement comparable de l’acide folique et de l’acide folinique dans la prévention de la toxicité hématologique. Ces éléments demeurent toutefois fragiles, hétérogènes et difficilement extrapolables aux différentes situations cliniques, en particulier lorsque l’efficacité du traitement inhibiteur de la DHFR constitue un enjeu thérapeutique majeur.

L’obésité touche près de 2,5 milliards de personnes dans le monde et constitue un enjeu majeur de santé publique. Les agonistes des récepteurs au GLP-1 ont transformé sa prise en charge, mais leur administration injectable peut limiter l’adhésion au traitement. L’orforglipron est le premier analogue oral non peptidique du GLP-1, administré une fois par jour sans condition particulière de prise (horaire ou alimentation), développé comme alternative potentiellement plus accessible aux formulations injectables.

L’essai de phase 3 ATTAIN-1¹ a évalué l’efficacité et la sécurité de l’orforglipron chez des adultes obèses sans diabète de type 2. Dans cette étude randomisée contre placebo, les patients (IMC > 30 kg/m² ou ≥ 27 kg/m² avec comorbidité) recevaient 6 mg, 12 mg ou 36 mg/j d’orforglipron, en complément de mesures hygiéno-diététiques. Après 72 semaines, la perte de poids moyenne supplémentaire versus placebo variait de -5,5 % à -9 %, avec un effet dose-dépendant. Sous 36 mg/j, 54,6 % des patients ont perdu au moins 10 % de leur poids (contre 12,9 % sous placebo), plus d’un tiers au moins 15 % et près d’un cinquième au moins 20 %. Des améliorations significatives du tour de taille, de la pression artérielle et du profil lipidique ont également été observées, suggérant un bénéfice cardiométabolique potentiel.

Le profil de tolérabilité était conforme à celui de la classe des agonistes du GLP-1, principalement marqué par des effets indésirables gastro-intestinaux. Aucun signal de toxicité hépatique n’a été identifié, contrairement à certaines molécules de développement antérieur.

Ainsi, l’orforglipron est présentée comme une alternative orale prometteuse aux agonistes du GLP-1 injectables, avec une efficacité significative sur la perte de poids bien que légèrement inférieure à celle des formes injectables et sur les facteurs de risque cardiométabolique bien que son bénéfice clinique cardiovasculaire reste toutefois à démontrer.

Ces données ont conduit à l’approbation de FOUNDAYO® par la FDA le 1er avril 2026, en association à un régime hypocalorique et à l’activité physique chez les adultes obèses ou en surpoids avec comorbidité. La posologie approuvée² repose sur une titration progressive de 0,8 mg à 17,2 mg/j à un prix allant de 149 à 399 dollars par mois³. En Europe, le développement clinique se poursuit avec l’essai ATTAIN-2⁴ chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2. À ce jour, aucune autorisation n’a été délivrée par l’EMA et le médicament n’est pas disponible en France. Toutefois, son éventuelle commercialisation à venir invite à anticiper les enjeux liés à son utilisation. Au-delà des bénéfices attendus pour les patients, sa formulation orale, plus accessible et plus facile d’emploi que les analogues injectables, pourrait favoriser une augmentation du mésusage avec les risques sanitaires qui en découlent.

1. Sean Wharton, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med 2025;393:1796-806.
2. FDA Approves First New Molecular Entity Under National Priority Voucher Program | FDA
3. (Coverage & Savings: Self Pay & Savings Card | Foundayo™ (orforglipron), v02/06/2026)
4. European Medicines Agency decision P/0178/2024 of 6 May 2024 on the agreement of a paediatric investigation plan and on the granting of a deferral and on the granting of a waiver for orforglipron, (EMEA-003299-PIP01-22)

Notre Centre Régional de PharmacoVigilance a été interrogé sur une erreur d’administration chez un patient ayant reçu du bromhydrate de scopolamine au lieu de butylbromure de scopolamine par voie injectable. 

Rapidement, le patient a présenté confusion, dysarthrie/aphasie, mydriase et xérostomie témoignant d’un effet atropinique. La scopolamine est un antagoniste muscarinique, utilisé dans les spasmes digestifs et urinaires, dans le mal du transport ou pour réduire les sécrétions bronchiques en contexte d’urgence ou de soins palliatifs. La scopolamine par voie injectable est conditionnée avec différents sels : bromhydrate de scopolamine et butylbromure de scopolamine. 

Cette différence est liée à la localisation d’un atome d’azote : il a 4 liaisons covalentes avec des atomes de carbones lorsque la scopolamine est sous forme butylbromure, soit une fonction amine quaternaire, et 3 liaisons covalentes lorsque la scopolamine est sous forme bromhydrate, soit une fonction amine tertiaire. Cette différence de structure chimique se répercute sur le profil pharmacocinétique : la forme butylbromure, ne passe pas la barrière hématoencéphalique (BHE) alors que la forme bromhydrate, avec son amine tertiaire, passe la BHE. 

De ce fait, les effets indésirables atropiniques au niveau du système nerveux central s’avèrent plus fréquents avec le bromhydrate de scopolamine traversant la BHE et restent plus rare avec le butylbromure de scopolamine.

L’énanthate de testostérone (ANDROTARDYL) et l’undécanoate de testostérone (NEBIDO), indiqués notamment dans l’hypogonadisme masculin, se présentent sous forme de solutions huileuses (huile de ricin) nécessitant une administration exclusivement intramusculaire.

La survenue d’une toux, d’une dyspnée, parfois associées à une hyperhidrose, une douleur thoracique ou une syncope pendant ou immédiatement après l’injection, peut évoquer une micro-embolie pulmonaire huileuse (POME), un effet indésirable rare mais décrit. Les symptômes sont le plus souvent transitoires et spontanément réversibles, avec une prise en charge symptomatique si nécessaire, notamment par oxygénothérapie.

Le mécanisme repose sur le passage intravasculaire accidentel d’une faible quantité de solution huileuse, responsable d’une micro-embolie pulmonaire. Cet effet est donc lié aux modalités d’administration plutôt qu’au principe actif lui-même et ne contre-indique pas la poursuite du médicament. Cet effet indésirable est décrit comme bénin et transitoire dans la littérature. Cependant des cas graves ont été rapportés avec l’undécanoate de testostérone, nécessitant un passage aux urgences ou une hospitalisation (1). 

Bien que généralement non grave, cet effet mérite d’être connu des patients et soignants. Il convient donc de rappeler certaines précautions visant à réduire ce risque : injection lente, administration dans le muscle glutéal et réalisation d’un test d’aspiration avant injection afin de limiter le risque d’administration intravasculaire accidentelle.

1. Meyer RJ, Mann M. Pulmonary oil micro-embolism (POME) syndrome: a review and summary of a large case series. Curr Med Res Opin. 2015;31(4):837-841.

La dompéridone est un antagoniste dopaminergique indiqué dans le traitement symptomatique des nausées et vomissements. Elle induit également une augmentation de la sécrétion de prolactine par l’hypophyse, un effet indésirable parfois exploité, hors AMM, pour stimuler la lactation, principalement en cas d’insuffisance de production de lait maternel. Cette utilisation s’accompagne fréquemment de posologies et de durées d’exposition largement supérieures à celles recommandées dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Son profil de sécurité est toutefois marqué par un risque cardiovasculaire bien documenté. La dompéridone est associée à un allongement de l’intervalle QT, pouvant conduire à des arythmies ventriculaires graves et à des cas de mort subite. Ce risque est majoré en cas de doses supérieures à 30 mg/j, de traitement prolongé, de facteurs de risque cardiaque ou d’association à des médicaments allongeant le QT ou inhibiteurs du CYP3A4. L’AMM limite ainsi la posologie à 10 mg trois fois par jour, pour une durée maximale d’une semaine, uniquement dans l’indication des nausées et vomissements. Malgré cela, dans le contexte de stimulation de la lactation, des schémas à 60 mg/jour voire davantage sont parfois proposés et cela sur plusieurs semaines.

Concernant l’exposition du nourrisson allaité, les données disponibles sont plutôt rassurantes. Trois études rapportent un faible passage dans le lait maternel, avec un ratio lait/plasma d’environ 0,25. La dose relative reçue par l’enfant (Relative Infant Dose, RID) est estimée entre 0,01 % et 0,5 % de la dose maternelle ajustée au poids, soit très en-dessous du seuil de 10 % habituellement considéré comme significatif (Lactmed, rev 15/02/2026 ; Hale TW Drugs in pregnancy and Lactation, 2025). Cette faible exposition pourrait s’expliquer par la faible biodisponibilité orale de la dompéridone (13-17 %) et sa forte liaison aux protéines plasmatiques (91-93 %). La demi-vie reste toutefois relativement longue (7 à 9 heures), avec une élimination estimée entre 1,5 et 2,5 jours. Par ailleurs, la dompéridone est métabolisée par le CYP3A4, dont l’activité demeure immature chez le nouveau-né. Aucun effet indésirable grave n’a néanmoins été clairement rapporté à ce jour chez les nourrissons exposés via l’allaitement.

En revanche, les effets indésirables chez l’adulte traité sont bien documentés et parfois sévères, surtout d’ordre cardiaque (allongement du QT, troubles du rythme ventriculaire) et neuropsychiatrique, notamment en cas de fortes doses ou d’utilisation prolongée. Des symptômes psychiatriques peuvent également survenir lors d’un arrêt brutal. 

Ainsi, l’utilisation de la dompéridone comme galactogène apparaît difficilement justifiable au regard du rapport bénéfices/risques et cet usage hors AMM, souvent prolongé et à fortes doses, est déconseillé. Une évaluation soigneuse des facteurs pouvant altérer la production de lait maternel doit en revanche être systématiquement proposée : confort maternel, fréquence et efficacité des tétées, drainage du sein ou encore recherche de causes médicales sous-jacentes. Un traitement médicamenteux ne devrait pas se substituer à cette prise en charge. 

L’utilisation du méthotrexate en médecine de ville et dans les secteurs spécialisés d’oncologie-hématologie demeure un défi en raison de sa marge thérapeutique étroite, de ses interactions nombreuses et des risques associés à son élimination. En ambulatoire, les difficultés les plus fréquemment rapportées concernent la confusion entre schéma hebdomadaire et prise quotidienne, les interactions médicamenteuses et une surveillance biologique parfois insuffisante. Les recommandations actuelles rappellent l’importance d’un bilan pré-thérapeutique structuré, d’une évaluation de la fonction rénale et hépatique et d’une supplémentation adaptée en acide folinique pour limiter les erreurs de dosage et optimiser la tolérabilité (1). 

En oncohématologie, l’administration de méthotrexate haute dose (MTX-HD), définie par des doses supérieures ou égales à 500 mg/m², expose les patients à un risque important de néphrotoxicité en cas de retard d’élimination. Les référentiels d’experts soulignent la nécessité d’une préparation incluant l’hyperhydratation alcaline, l’arrêt des médicaments diminuant la clairance rénale du méthotrexate, la surveillance rapprochée du pH urinaire, de la diurèse, de la fonction rénale et de la méthotrexatémie, ainsi que l’ajustement du sauvetage par acide folinique selon les concentrations résiduelles (2,3,4). L’efficacité du folinate diminue lorsque les concentrations de méthotrexate demeurent supérieures à 10 µmol/L pendant au moins 48 heures, ce qui justifie une intensification transitoire tout en respectant ses limites et impose d’anticiper une stratégie de sauvetage avancé si le retard d’élimination se confirme (5,6).

Dans ces situations, la glucarpidase (VORAXAZE), une carboxypeptidase recombinante capable d’inactiver rapidement le méthotrexate circulant, constitue une option thérapeutique essentielle. Elle est indiquée chez les patients, adultes ou enfants, présentant un retard d’élimination important ou un risque élevé de toxicité sévère. Son administration est recommandée idéalement dans les 48 à 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX-HD, sur la base de seuils de méthotrexatémie tels que ≥ 30 µmol/L à H36, ≥ 10 µmol/L à H42 ou ≥ 5 µmol/L à H48 selon le schéma perfusionnel (6,7). L’acide folinique doit être administré à distance d’au moins deux heures afin d’éviter son inactivation par la glucarpidase ; l’épuration extrarénale peut être discutée au cas par cas mais reste d’efficacité limitée du fait de la redistribution tissulaire (7,2). Pour les perfusions courtes à très forte dose (par exemple 8-12 g/m² en ≤ 6 h), une interprétation précoce des concentrations (H12-H24) est utile pour anticiper la décision thérapeutique et l’organisation logistique, tout en conservant les seuils décisionnels à H36-H48 et la fenêtre optimale d’administration de la glucarpidase à 48-60 h (6).

Dans le cadre spécifique de la prise en charge des grossesses extra-utérines, la réglementation a été récemment renforcée. L’ANSM a actualisé en 2024 et 2025 le cadre de prescription compassionnelle pour intégrer les données européennes concernant la génotoxicité du méthotrexate et a étendu à six mois la durée de contraception nécessaire après exposition. Ces mises à jour répondent également à des cas d’administration injustifiée dans des contextes de grossesse de localisation indéterminée, justifiant un renforcement des exigences diagnostiques en imagerie et l’harmonisation des protocoles d’utilisation et de suivi des patientes (9,10,11).

L’ensemble de ces éléments souligne la nécessité d’une harmonisation des pratiques entre la ville et l’hôpital, de la diffusion large des référentiels actualisés et d’une vigilance accrue quant aux interactions et au suivi biologique. En oncohématologie, la maîtrise des protocoles MTX-HD et l’utilisation appropriée de la glucarpidase représentent des leviers majeurs pour réduire la morbidité liée aux retards d’élimination. En milieu ambulatoire comme en contexte de grossesse extra-utérine, la sécurisation du circuit du méthotrexate demeure un enjeu central pour limiter les risques iatrogènes et assurer une prise en charge optimale.

1. RecoMédicales. Recommandations pour l’utilisation du méthotrexate. Bilan pré-thérapeutique, interactions, acide folinique. 2025. [academic.oup.com]
2. Institut national du cancer. Prévention et gestion de la toxicité rénale induite par le méthotrexate haute dose. Avis d’experts, 2023. [ansm.sante.fr]
3. ANSM. Méthotrexate haute dose : mesures générales de prévention du risque de néphrotoxicité. Actualisation 13/07/2023. [ema.europa.eu]
4. Vidal. Méthotrexate haute dose : mesures de prévention contre la toxicité rénale. 2022, actualisé 2025. [has-sante.fr]
5. HAS. Voraxaze (glucarpidase). Avis du 02/09/2022. [cancer.fr]
6. Ramsey LB, Balis FM, O’Brien MM, et al. Consensus guideline for use of glucarpidase in patients with high-dose methotrexate induced AKI and delayed methotrexate clearance. The Oncologist. 2018;23(1):52-61. [vidal.fr]
7. EMA. Voraxaze – Résumé des caractéristiques du produit. [kidneynews.org]
8. OMEDIT Centre. Carboxypeptidase G2 – Voraxaze et surexposition au méthotrexate. Mise à jour 2022.
9. ANSM. Décision du 27/06/2024 – Modification du CPC méthotrexate pour GEU (contraception 6 mois). [ashpublications.org]
10. ANSM. Décision du 16/05/2025 – Modification du CPC méthotrexate (GEU) et renforcement du PUT-SP. [onclive.com]
11. ANSM. Protocole d’utilisation thérapeutique et de suivi des patientes. 2025. [omedit-centre.fr]

La consommation chronique excessive d’alcool constitue un enjeu majeur de santé publique, étant impliquée dans près de 30 % des transplantations hépatiques réalisées chaque année en France (1).

Plusieurs biomarqueurs sanguins sont actuellement disponibles pour évaluer la consommation d’alcool, notamment les enzymes hépatiques, l’éthylglucuronide (EtG), l’éthylsulfate (EtS) et les phosphatidyléthanols (Figure 1). Parmi ces derniers, le dosage sanguin du phosphatidyléthanol 16:0/18:1 (POPEth),composé d’une chaîne d’acide gras saturé palmitique (16:0) et d’une chaîne d’acide gras mono-insaturé oléique (18:1), s’est progressivement imposé en pratique clinique comme un biomarqueur particulièrement sensible et spécifique de la consommation d’alcool. Il est aujourd’hui utilisé dans différentes situations cliniques, notamment pour le dépistage et le suivi de l’abstinence chez les patients présentant un trouble de l’usage de l’alcool, l’évaluation pré- et post-transplantation hépatique, en particulier dans les contextes de cirrhose, ainsi que dans certains contextes médico-légaux et de prévention des troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale (2).